유전자 변이 — 파킨슨병의 유전적 기반

이미지 상단 좌측: ① SNCA — 알파-시뉴클레인 유전자. A53T, A30P 돌연변이는 단백질 오접힘을, 유전자 중복/삼중은 과발현 독성을 유발합니다. 용량 효과가 있어 삼중 복제가 이중보다 더 일찍 발병합니다. ② LRRK2 — G2019S가 가장 흔하며, 키나제 과활성으로 소포 수송과 자가포식에 영향을 줍니다. ③ VPS35 — D620N이 레트로머 복합체에 영향을 줘 리소좀 기능을 저하시킵니다.

이미지 상단 우측: ④ PRKN(Parkin) — E3 유비퀴틴 리가제로, 손상 미토콘드리아에 분해 표지를 붙이는 역할. ⑤ PINK1 — Parkin을 손상 미토콘드리아로 모집하는 센서. PINK1-Parkin 경로는 미토콘드리아 품질 관리의 핵심입니다. ⑥ GBA — 글루코세레브로시다제를 코딩하며, 리소좀 내 지질 대사에 관여합니다. GBA 변이는 파킨슨병의 가장 흔한 유전적 위험인자로, 이형접합 보인자도 위험도가 5~10배 증가합니다.

이미지 중앙 좌측: 정상 미토파지 — PINK1이 손상 감지 → Parkin 모집 → 유비퀴틴화 → 리소좀 분해. PINK1 또는 Parkin 결함 시 손상 미토콘드리아 축적 → ROS 증가 → 세포 사멸. 이것이 조기 발병형(40세 이전) 파킨슨병의 주요 원인입니다.

이미지 우측 하단: 6개 유전자가 하나의 네트워크로 수렴합니다. SNCA→올리고머 축적, LRRK2→미토콘드리아 기능장애, PINK1/Parkin→미토파지 실패, GBA→리소좀 기능 저하, VPS35→소포 수송 이상. 모든 경로가 궁극적으로 '알파-시뉴클레인 항상성 실패'와 '산화 스트레스'로 수렴합니다.

유전성 파킨슨병은 전체의 약 10~15%이나, 이 유전자들이 밝혀낸 분자 경로는 산발성 파킨슨병의 기전 이해에도 결정적 단서를 제공합니다. 특히 GBA 표적 치료(기질 감소 치료, 샤페론 치료)가 활발히 연구되고 있습니다.