도파민 자동산화 및 산화 스트레스 경로

이미지 좌측 상단: 손상된 미토콘드리아의 복합체 I/III에서 전자가 누출됩니다. 누출된 전자가 산소(O₂)와 만나 슈퍼옥사이드(O₂⁻)를 형성합니다. SOD(슈퍼옥사이드 디스뮤타제)가 O₂⁻를 과산화수소(H₂O₂)로 전환합니다.

이미지 우측 상단: 도파민(DA)이 자발적으로 산화되어 도파민 퀴논(dopamine quinones) + H₂O₂ + O₂⁻ + 뉴로멜라닌을 생성합니다. 도파민 퀴논은 단백질의 시스테인 잔기에 공유결합하여 알파-시뉴클레인 응집을 촉진합니다. 뉴로멜라닌은 이 산화 부산물이 중합된 색소로, 흑질이 검게 보이는 이유입니다.

이미지 좌측 하단: MAO-A가 도파민을 DOPAC으로 분해하는 과정에서 부산물로 H₂O₂를 생성합니다. 정상적으로는 글루타치온과 카탈라아제가 H₂O₂를 무해한 물로 전환하지만, 파킨슨병에서는 이 항산화 방어 시스템이 고갈되어 있습니다.

이미지 중앙 폭발 표시: H₂O₂가 유리 철 이온(Fe²⁺)과 만나면 펜톤 반응(Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + ·OH + OH⁻)이 일어나 하이드록실 라디칼(·OH)이 생성됩니다. ·OH는 가장 반응성이 강한 활성산소종으로, 반감기가 나노초 수준이며 생성 즉시 ① 지질 과산화(세포막 파괴), ② 단백질 산화 및 응집, ③ DNA 손상을 일으킵니다.

다른 뉴런은 도파민을 만들지 않으므로 경로 ②③이 해당되지 않습니다. 도파민 뉴런만이 도파민 생산·대사의 전 과정에서 산화 스트레스에 노출됩니다. 여기에 흑질의 높은 철 축적이 펜톤 반응을 촉진합니다. '높은 도파민 + 높은 철 + 약한 항산화 방어' — 이 조합이 흑질 도파민 세포의 선택적 취약성을 설명합니다.

MAO-B 억제제(라사길린, 셀레길린)는 도파민 대사를 늦춰 H₂O₂ 생성을 줄이는 기전으로 이론적 신경보호 효과가 기대됩니다. 경구 글루타치온은 BBB 도달량이 극미량이어서 효과가 제한적입니다.