미토콘드리아 기능장애 — 알파-시뉴클레인 독성의 메커니즘

이미지 상단: 알파-시뉴클레인 올리고머가 미토콘드리아 외부 막(OMM)에 결합하여 구멍을 생성합니다. 막 전위(ΔΨm)가 손상되어 전자전달계가 ATP를 생성하는 데 필수적인 양성자 구동력(proton motive force)이 감소합니다.

이미지 하단 좌측: 올리고머가 내부 막(IMM)까지 침투하여 크리스테(cristae) 구조를 파괴합니다. 크리스테는 전자전달계 복합체가 배열된 주름 구조로, 파괴되면 단백질 변화와 유출이 발생합니다.

이미지 하단 우측: 올리고머에 의한 복합체 I(NADH 탈수소효소)의 직접적 억제입니다. NADH에서 전자를 받아 유비퀴논으로 전달하는 첫 단계가 차단됩니다. MPTP(신경독소)도 동일한 복합체 I을 억제하여 파킨슨증을 유발하는 것이 알려져 있습니다.

이미지 우측 상단: 복합체 III(시토크롬 c 환원효소)도 억제됩니다. 전자전달계의 두 곳이 동시에 차단되면 전자가 산소에 직접 전달되어 슈퍼옥사이드(O₂⁻)가 대량 생산됩니다. 시토크롬 c가 유출되면 카스파제 연쇄가 활성화되어 세포사멸(apoptosis)이 시작됩니다.

도파민 뉴런은 자발적으로 끊임없이 발화(pacemaking)하는 세포로 에너지 요구량이 매우 높습니다. 긴 축삭, 많은 시냅스를 유지해야 하므로 ATP 부족에 특히 취약합니다. 이것이 왜 흑질의 도파민 뉴런이 다른 뉴런보다 먼저 죽는가를 설명하는 핵심 기전입니다.

미토콘드리아 기능장애는 파킨슨병 세포사멸의 3대 기전 중 하나입니다. 코엔자임Q10은 전자전달계의 전자 운반체로서 이론적으로 보호 효과가 기대되었으나, 대규모 임상시험에서 유의미한 효과가 입증되지 못했습니다. PINK1-Parkin 유전자 변이가 손상 미토콘드리아의 자가포식(mitophagy)을 방해하면 이 악순환이 가속됩니다.