단백질 변성 4단계 — 알파-시뉴클레인의 응집 과정

이미지 좌측: 정상 알파-시뉴클레인은 140개 아미노산으로 구성된 본질적으로 무질서한(intrinsically disordered) 단백질입니다. N-말단, NAC 도메인, C-말단으로 구성되며, 유연한 구조를 가집니다. 소낭 막에 결합하면 알파-나선 구조를 취하며, 시냅스 소포의 수송과 도킹을 돕는 정상 기능을 수행합니다.

이미지에서 느낌표로 강조된 단계: 3~12개의 알파-시뉴클레인이 잘못 접히며 부분적 베타 시트(beta-sheet) 구조를 형성합니다. 이 올리고머가 가장 독성이 강합니다. ① 세포막에 구멍(이온 채널)을 뚫어 칼슘 이온(Ca²⁺) 유입을 일으킵니다. ② 미토콘드리아 외막(OMM)을 공격합니다. ③ 현미경으로 보이지 않아 초기 검출이 어렵습니다.

올리고머가 계속 성장하면 높은 비율의 교차 베타 시트 구조를 가진 원섬유(protofibril)와 섬유(fibril)가 됩니다. 직경 약 5nm의 가느다란 실 형태이며, 섬유 자체는 올리고머보다 독성이 낮지만 매우 안정적이어서 세포의 프로테아좀과 자가포식 시스템으로는 분해가 극히 어렵습니다.

이미지 우측: 섬유가 대량 축적되면 지질 막, 손상된 미토콘드리아, 유비퀴틴화된 단백질과 결합하여 세포질 내에 거대한 루이소체를 형성합니다. 심각한 시냅스 기능 장애, 축삭 수송 차단, 세포사멸(apoptosis)을 유발합니다. 이것이 파킨슨병과 루이소체 치매의 핵심 병리입니다.

치료 표적 관점에서 가장 독성이 강한 올리고머 단계를 차단하는 것이 이상적입니다. 현재 개발 중인 면역치료제는 세포 외 올리고머와 섬유를 표적으로 합니다. 또한 이 4단계 모델은 '왜 파킨슨병이 서서히 진행하는가'를 설명합니다 — 단량체에서 루이소체까지의 응집 과정이 수십 년에 걸쳐 천천히 일어나기 때문입니다.